Новаторские методы генной инженерии уже применяются в клинической практике, спасая жизни и облегчая боль при тяжелых генетических заболеваниях. Однако растущее число пациентов, получающих такое лечение, по-прежнему рискуют передать вызывающие заболевание мутации своим детям.

Научный консенсус — и законодательство 70 стран — давно признают, что использование мощной технологии редактирования генома зародышевой линии человека, процесса манипулирования ДНК эмбриона человека для предотвращения генетических заболеваний и их передачи из поколения в поколение, слишком опасно.

Однако новые исследования показали, что теперь стало возможным редактировать ДНК человеческих эмбрионов с беспрецедентной точностью, что позволяет предположить, что редактирование зародышевой линии человека может стать возможным в относительно недалеком будущем. Тем не менее, ученые предупреждают, что до того момента, когда станет возможным безопасное редактирование жизнеспособных человеческих эмбрионов, остаются значительные препятствия.

«Шесть лет назад я считал, что использование редактирования генов в человеческих эмбрионах — это бесперспективная идея», — рассказал Амандер Кларк, профессор молекулярной клеточной и эмбриональной биологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и директор Центра репродуктивной науки, здоровья и образования Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

«Эта работа восстанавливает возможность того, что в будущем редактирование генов в терапевтических целях может стать возможным при использовании эмбрионов, полученных методом ЭКО», — отметил Кларк, который не принимал участия в исследовании, в электронном письме.

Лабораторные исследования человеческих эмбрионов, обычно предоставляемых пациентками, проходящими процедуру экстракорпорального оплодотворения , в большинстве стран строго регулируются и, как правило, разрешены только в течение 14 дней после создания эмбриона. Также неясно, насколько благосклонно общественное отношение относится к детям, генетически отредактированным с помощью генной инженерии; помимо вопросов медицинской безопасности, скептицизм в значительной степени обусловлен этическими вопросами, связанными с потенциальным использованием этой передовой технологии для создания так называемых «детей по заказу», гены которых отредактированы или целенаправленно отобраны для получения желаемых признаков.

Заточка тупого инструмента

Технология редактирования генов, известная как CRISPR-Cas9, используется в лабораториях по всему миру и произвела революцию в научных исследованиях, позволив ученым редактировать гены живых организмов для биотехнологических и медицинских исследований. В 2020 году двое ученых, разработавших эту технологию, получили Нобелевскую премию по химии , а в 2023 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило первые две генные терапии для лечения серповидноклеточной анемии — изнурительного и сокращающего жизнь наследственного заболевания эритроцитов, которое непропорционально часто поражает афроамериканцев.

Однако в некоторых отношениях CRISPR-Cas9 — это грубый инструмент. Когда эта технология редактирует ДНК, она создает двуцепочечный разрыв в целевом участке спирали, и, как показали несколько исследований, при использовании для модификации человеческих эмбрионов она приводит к большим и непреднамеренным изменениям — возможно, даже к потере целой хромосомы .

Потенциальные неизвестные последствия для здоровья — одна из причин, по которой научное сообщество осудило работу китайского исследователя Хэ Цзянькуя, когда в 2018 году он раскрыл существование двух девочек, родившихся из эмбрионов, которые, по его словам, он модифицировал с помощью CRISPR-Cas9, чтобы сделать их устойчивыми к ВИЧ. В 2019 году он был приговорен к трем годам тюремного заключения , но с тех пор освобожден. Он не ответил на запрос о комментарии.

Изменение одной-единственной буквы ДНК

Более новая и точная форма CRISPR, известная как редактирование оснований , позволяет изменять одну букву (или основание) ДНК за раз.

Впервые метод редактирования оснований генов был применен в клиническом исследовании 2022 года для модификации иммунных клеток британской девочки-подростка после того, как врачи исчерпали все другие варианты лечения ее формы лейкемии. Восемь других детей и двое взрослых впоследствии получили это лечение . А в прошлом году врачи использовали редактирование оснований генов для лечения ребенка, родившегося с тяжелым дефицитом CPS1, редким и опасным генетическим заболеванием.

Теперь в двух новых исследованиях эта методика была использована для редактирования человеческих эмбрионов на самых ранних стадиях развития, предоставленных для исследовательских целей людьми, прошедшими процедуру ЭКО. Обе группы исследователей обнаружили, что точность методики снижает вероятность непреднамеренных хромосомных аномалий.

Кэти Ниакан, профессор физиологии репродукции и директор Центра исследований трофобласта имени Локе в Кембриджском университете, и ее команда использовали эту методику, чтобы лучше понять, как функционирует ключевой ген в развитии человеческого эмбриона. Они обнаружили, что ген NANOG — названный в честь мифического кельтского Тир на нОг, или земли вечно молодых — играет ключевую роль в формировании первых эмбриональных клеток, которые в конечном итоге становятся плодом и плацентой. Исследование было опубликовано 25 июня в научном журнале Nature.

Ниакан заявила, что редактирование оснований представляет собой значительный шаг вперед по сравнению с традиционной системой CRISPR-Cas9, поскольку оно сопряжено с гораздо меньшим риском возникновения непреднамеренных хромосомных ошибок. «Редактирование оснований позволяет точно изменить одну нуклеотидную пару на другую во всем геноме человека, насчитывающем около 3 миллиардов пар оснований — это невероятное достижение», — пояснила она.

В отдельном исследовании Дитрих Эгли, доцент кафедры клеточной биологии развития Колумбийского университета, использовал редактирование оснований для введения одной из двух генетических мутаций в только что оплодотворенные яйцеклетки. Одна из них была направлена ​​на ген PCSK9, регулирующий уровень холестерина, а другая — на ген HBG, кодирующий фетальную форму гемоглобина, белка, переносящего кислород. Он выбрал эти два гена, поскольку они хорошо изучены в контексте ненаследственного редактирования генов. Эгли сообщил, что рецензируемый научный журнал условно принял исследование к публикации .

Хотя оба исследования представляют собой шаг к наследуемому редактированию генов, Эгли отметил, что до его применения в клинической практике еще далеко. Даже несмотря на то, что редактирование оснований, по-видимому, не вызывает серьезных хромосомных повреждений, по крайней мере, остаются два основных недостатка.

Эгли, Ниакан и их команды обнаружили, что некоторые из отредактированных ими эмбрионов впоследствии демонстрировали то, что они описали как «мозаицизм», когда запланированное изменение не вступает в силу во всех клетках. Кроме того, они оба обнаружили некоторые «нецелевые» эффекты, при которых изменялись непреднамеренные гены. Это представляет риск при редактировании человеческих эмбрионов, поскольку такой эмбрион даст начало каждой клетке организма.

«Это длинная лестница со множеством ступеней и, возможно, несколькими площадками между ними», — сказал Эгли. «Мы начали с самого низа и сделали несколько шагов в этом направлении, но я думаю, что мы можем оценить достигнутый прогресс и обсудить плюсы и минусы дальнейшего продвижения».

Редактирование генома в эмбрионах человека имеет важное значение, поскольку позволяет ученым понять правила, управляющие самыми ранними стадиями человеческой жизни, заявила Хелен О’Нил, доцент кафедры репродуктивной и молекулярной генетики Института женского здоровья Университетского колледжа Лондона. Она не принимала участия ни в одном из исследований.

«Это может помочь нам понять, почему так много эмбрионов в ЭКО не развиваются, останавливаются в развитии, имплантируются или не прогрессируют, несмотря на то, что морфологически выглядят приемлемыми», — говорится в заявлении О’Нил.

«В долгосрочной перспективе это может помочь нам более ясно и с состраданием относиться к очень небольшой группе пациентов с серьезными наследственными заболеваниями, для которых преимплантационного генетического тестирования недостаточно».

О’Нил добавила, что дискуссия вокруг редактирования эмбрионов часто представляется так, будто единственно возможным конечным результатом являются «дети по заказу». «Такая формулировка упускает из виду реальную научную и клиническую ценность», — отметила она.

Опасения по поводу «детей-дизайнеров»

Лори Золот, профессор религии и этики Чикагского университета, заявила, что исследование вновь активизировало этические дебаты об изменении человеческих эмбрионов, отметив, что редактирование эмбрионов сопряжено с риском и, за исключением использования в научных исследованиях, должно оставаться под запретом на данный момент исключительно по соображениям безопасности. Она отметила, что уже существуют способы избежать рождения детей с генетическими аномалиями — использование генетического скрининга до зачатия и во время беременности, а также тестирование эмбрионов перед имплантацией при ЭКО.

«Проблема мозаицизма не решена; они на самом деле не понимают долгосрочных последствий вмешательства; и нет возможности провести эксперимент по зачатию без, собственно, фактической беременности и ребенка», — написала она в электронном письме.

Она добавила, что существуют также более долгосрочные теологические и философские вопросы, связанные с «конструированием» младенцев с целью придания им желаемых черт.

«Эти проблемы становятся еще более серьезными, когда создается впечатление, что они проектируют детей, которые в далеком будущем будут иметь меньший риск сердечно-сосудистых заболеваний, которые можно было бы решить с помощью изменения образа жизни и которые, возможно, в любом случае можно было бы полностью вылечить медикаментами в этом гипотетическом будущем».

Хотя редактирование эмбрионов для предотвращения таких заболеваний, как болезнь Тея-Сакса, смертельное неврологическое расстройство, поражающее в первые несколько месяцев жизни, может быть оправданным, она сказала, что, вероятно, возникнет «проскальзывание между лечением и улучшением», ситуация, которая может привести к тому, что Золот назвала «проблемой Гаттаки» по аналогии с фильмом 1997 года, в котором изображено общество, одержимое генетическим совершенством и диктуемое им.

«Пусть этот путь приведет нас к еще более несправедливому будущему, в котором дети богатейших будут окружены заботой, а дети бедных, лишенные средств к существованию, не смогут конкурировать в условиях демократии», — сказала она.

«Удивительно, что, с одной стороны, мы можем тратить столько ресурсов и внимания на изменение генетического кода эмбриона, чтобы привести его в точное соответствие с тем, что мы считаем нормальным или оптимальным, а с другой — не можем понять, как обеспечить детям чистые, безопасные и интересные начальные школы с хорошо оплачиваемыми учителями после их рождения», — добавил Золот, отметив, что знания о том, как генетика человека влияет на физические характеристики и поведение, все еще очень ограничены.

Недавно опубликованные результаты опроса общественного мнения об отношении к исследованиям человеческих эмбрионов в четырех странах показали, что большинство респондентов в Великобритании, Нидерландах и Испании поддерживают использование редактирования генома в эмбрионах, которое помогло бы наладить беременность путем устранения серьезного или угрожающего жизни состояния. Однако в Италии этот показатель составил 46%.

Золот отметил, что, хотя биоэтики обязаны размышлять и задавать вопросы, запрет науки также сопряжен с рисками.

«Мы не хотим запрещать научные исследования, — сказала она. — Именно поэтому важно устанавливать ограничения для новых научных разработок, которые защищают как сами исследования, так и общество».

Запись Создание детей с отредактированными генами становится все ближе к реальности. Этические дебаты еще далеки от завершения впервые появилась K-News.